БиоТех

Noskov Sergey · Post by **Noskov Sergey** » 18 Dec 2003 19:21

Предлагаю немного поговорить о БиоТехе, тенденциях, личном опыте и возможной специализации в данной области.

Итак начну с себя, опыта работы в БиоТехе мал. 1.5 года на Тайвань Геномикс и компании "Tanox Biosystems" со штаб-квартирой в Хьюстоне, Стокгольме и Тайпее ессесно, после чего перебрался в Нью Йорк и занялся более милой моему сердцу наукой, хотя и за гораздо меньшие деньги.

Область интересов: Структурная Биология и Биоинформатика. Конкретно различные алгротимы умного докинга, т.е. на имеющейся структуре белка и ясном знании что происходит при его поломке, подбор методами стат.механики и моделирования идеального объекта-линкера, способного восстановить активность данного белка в организме. Организация науки происходила примерно так, у нас была группа ЯМР и кристаллографов, работающих над одним из иммуноглобулинов, мы же предсказывали структурные последствия мутаций, идеальные позиции для связей фарм.препаратов и т.д. Т.е. сокращали круг поиска от миллиона возможных кандидатов до 15-20. В 2000 получили патент (была радость, однако дивиденты с подобных патентов, всегда в кармане у компаний), в 2002 разрешение от FDA на выпуск препарата (я уже умотал тогда в Стокгольм и было все без меня).

Почему ушел? Скучно, т.е. сама задача не вдохновляет. Полета в ней маловато, голая техника, хотя техника и сложная, включающая в себя гремучую смесь и стат.механики, квантов и прикладной математики. Но скучно.

Интересны опыт других, включая личный взгляд на перспективы.

OtecFedor · Post by **OtecFedor** » 26 Dec 2003 17:51

Тенденция такая что, согласно последнему указанию партии NIH, даешь на гора больше лекарств и меньше статей. А то кислород перекроют. Или это просто предлог урезать фининансирование- "За 29 млрд в год мы думали что вы нам Рейгана из Альцгеймера подымите, а так...."

Noskov Sergey · Post by **Noskov Sergey** » 26 Dec 2003 21:18

Дело тонкое, я имею ввиду увязку грантов от Национального Института Здоровья и реальные лекарства, тут вон у нас есть физики занимауйщиеся теорией упругости сеток водоровных связей в жидкостях, так вполне даже финансируются от того института. Мне собственно, как опыта в американском био-техе не имеюшего, интересуют собственно компании. На Тайване тот же Тайвань геномикс никак не зависел от финансирования, скажем, от Академии Синики, но вполне можно было иметь деньги в другую сторону, что я и делал. Думаю, что стукрута построения био-исследований должна быть в принципе сходна. У нас было так: Настящие биологи ( в моем случае иммунологи)-постановка задачи- структурные исследования- модлеирование/докинг/ кванты и т.д. -> органики с синтезом про-образцов- тесты - мат со стороны иммунологов(токсично получилось, т.е. все как надо ингибирует, но клетка от этих ингибиторов дохнет) и снова все по кругу и так 20 раз. :mrgreen:

Tores · Post by **Tores** » 20 Jan 2004 02:18

Какие недостатки есть у пакета CNS (http://cns.csb.yale.edu/v1.0/)? Знакомые пользуют его, а когда я посмотрел код, то выяснилось, что этот код использует устарелые методы нахождения глобального минимума энергии для произвольной конфигурации белка. Однако, насколько я понял, никто этим серьезно не интересуется. Я посмотрел некоторые основные статьи Axel Brunger'а, разработчика этого пакета. Начало было положено в 1987г.

The paper describes the computer program that we developed over the last almost eight years. It’s used for solving structures based on X-ray diffraction data or solution NMR data. There are a number of features of the program that make it so widely used. First, it’s a major extension of the program we developed called X-PLOR. That program, which came out in 1987, made use of a method called simulated annealing to refine X-ray crystal structures.

Noskov Sergey · Post by **Noskov Sergey** » 20 Jan 2004 16:07

Недостатки стандартные, как и все от Брунгера, данный пакет ориентирован строго под кристаллографов или обработка НОЕ ( ядерный эффект оверхаузера). Из за специфики, силовые функции упрощены до минимума, т.е. вся оптимизация идет по нахождению позиций где нет ван дер валлсовского перекрытия, условно говоря оптимизируются позиции тяжелых атомов, безо всякого уважения к их зарядам, но с уважением к их атомному радиусу. это вполне нормальное приближение для локальных конформаций, глобальные конформации оптимизируются исходя из экспериментальных данных. Но это собственно слабое место любого подобного пакета, кроме того когда анализируюстя что ЯМР, что кристалл обычно анализ ведется на базе уже готовой модели, для ЯМР там может быть целый пучек моделей. Т.е. о слабостях имеет смысл говорить, когда мы говорим о конкретном проекте, я же не знаю чем занимаются Ваши знакомые с данным пакетом программ.
Наши кристаллографы им пользовались, остались недовольны, есть пакеты и получше.

Собственно Брунгер собрал воедино основные идеи и написал пакет програм. Все же кристаллы протеинов решали и до него, пользуюсь очень схожими идеями. Так первый комплекс был решен вообще в 1974 - Трипсин - Ингибитор.

Tores · Post by **Tores** » 21 Jan 2004 00:20

Насколько я понял пользователей, достоинство пакета в том, что в нем используются постоянные длины связей между атомами. Из-за этого счет идет быстрее.

Noskov Sergey · Post by **Noskov Sergey** » 21 Jan 2004 14:20

Tores,

Практически во всех пакетах используются константы в качестве длин связей, они ведь и правда не меняются сильно даже в маленьких молекулах, а в протеинах с их довольно жестким костяком и множественными ограничениями степеней свободы и подавно. В динамических пакетах типа CHARMM или AMBER используется гармоническая функция, т.е. связь удерживается около среднего значения силовой константой, но есть определенные степени свободы. Кстати я не назвал бы именно это большим недостатком, поскольку даже кристаллические структуры высокого разрешения имеют RMSD (root mean square deviation) в определение позиции отдельного атома на порядок больше, чем возможные неполадки в длине связи. Ориентации и взаимные углы не являются константами.

Т.е. использованные пот. функции обычно примитив ужасный, гармоничексий потенциал для пар, троек и т.д. тяжелых атомов удерживаемых так называемими функциями "lack and closure". Динамическая оптимизация идет с использованием сил. Потенциалы обычно на основе эффективных групп, т.е. там нет водородов в системе (X-ray). Таким образом локальный минимум для протеина будет сильно отличен ои "реального" минимума, однако глобальная ориентация тяжелых атомов (в особенности костяка протеиня СA-N-C=O) будет вполне пригодна для дальнейшего анализа.Данная методика не менялась уже лет 15, но она вполне пристойно работает, сложно ведь не решить структуру, сложно вырастить хорошие кристаллы.